Verbundprojekt
KFO 152 TP - Atherobesity: Fett und Gefäß - Teilprojekt: Fettzellen als pathogenetischer Faktor der endothelialen Dysfunktion bei Adipositas und Diabetes mellitus
Geldgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Laufzeit: 2006-2010
URL: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/28259292
Ausführliche Beschreibung:
Die Klinische Forschergruppe hat zum Ziel, die Ursachen des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen - bis hin zu den molekularen Mechanismen - bei Patienten mit Adipositas aufzuklären und damit die Grundlagen für erfolgreiche Strategien zur Prävention und Intervention der Adipositas-assoziierten frühzeitigen Atherosklerose zu schaffen. Sie geht von der Hypothese aus, dass aus dem Fettgewebe adipöser Patienten Signale kommen, die zu einer gestörten Endothelfunktion und Atherosklerose beitragen. Hierzu wird die Expertise aus drei komplementären klinischen Fächern (pädiatrische Endokrinologie, Endokrinologie/Diabetologie, Kardiologie/Angiologie) mit einer Arbeitsgruppe aus einem naturwissenschaftlichen Fach (Biochemie) verknüpft.
Es soll untersucht werden, ob bereits bei kindlichem Übergewicht ein Zusammenhang zwischen Adipositas mit atherogenem Serumprofil und endothelialer Dysfunktion besteht, der durch gezielte Intervention positiv beeinflusst werden kann (TP 1). In einer klinischen Studie soll untersucht werden, ob eine chronische inflammatorische Aktivierung im Fettgewebe durch körperliche Aktivität und medikamentöse Interventionen reversibel ist und ob Adipozyten oder Immunzellen im Fettgewebe die entscheidende Rolle bei diesem Prozess spielen (TP 2). Außerdem sollen biologische Unterschiede zwischen viszeralem und subkutanem Fettgewebe in klinischen und tierexperimentellen Studien und im Zusammenhang mit der individuellen Endothelfunktion beim Menschen untersucht werden (TP 3). In einem in-vitro-Ansatz soll geprüft werden, ob Adipozyten über freie Fettsäuren und Adipokine direkt die Endothelfunktion beeinflussen (TP 4). Dabei sollen auch neue atherogene Moleküle identifiziert werden. In einem molekular ausgerichteten Projekt sollen an Zellmodellen direkte Wechselwirkungen der Signaltransduktionswege von Adipokinen, insbesondere Adiponektin, und Insulin untersucht werden. Die Fokussierung liegt auf Mechanismen, die eine Relevanz für das Endothel haben (TP 5).
Teilprojekt:
Bei Übergewicht kommt es zur Hyperplasie und Hypertrophie des Fettgewebes, die mit einer qualitativen und quantitativen Änderung der sekretorischen Funktion der Adipozyten assoziiert sind. Bisher ist jedoch nicht umfassend untersucht, inwieweit fettzellsezernierte Faktoren auch die endotheliale Funktion beeinflussen und hierüber potenziell zur Häufung vaskulärer Störungen bei Adipositas und Glukosestoffwechselstörungen beitragen. Im beantragten Forschungsprojekt ist unter Einbeziehung von Kokulturexperimenten mit humanen Endothelzellen und humanen Adipozytenunterständen vorgesehen, in vitro a) zu untersuchen, an welchen Endpunkten ein Crosstalk zwischen reifen primären humanen Adipozyten und Endothelzellen besteht, b) zu bestimmen, ob Adipositas, Diabetes mellitus und Lokalisation des Fettdepots diesen Crosstalk beeinflussen und c) den Einfluss die Insulinsensitivität modulierender Adipokine, Hormone und Medikamente auf Endothelzellen und diesen Crosstalk zu testen. Zusätzlich sollen d) neue Adipokine aus Adipozytenmedien isoliert, durch Größenausschlusschromatographie aufgereinigt, mittels Massenspektrometrie identifiziert und bezüglich ihres Einflusses auf endotheliale Endpunkte charakterisiert werden.
Die Klinische Forschergruppe hat zum Ziel, die Ursachen des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen - bis hin zu den molekularen Mechanismen - bei Patienten mit Adipositas aufzuklären und damit die Grundlagen für erfolgreiche Strategien zur Prävention und Intervention der Adipositas-assoziierten frühzeitigen Atherosklerose zu schaffen. Sie geht von der Hypothese aus, dass aus dem Fettgewebe adipöser Patienten Signale kommen, die zu einer gestörten Endothelfunktion und Atherosklerose beitragen. Hierzu wird die Expertise aus drei komplementären klinischen Fächern (pädiatrische Endokrinologie, Endokrinologie/Diabetologie, Kardiologie/Angiologie) mit einer Arbeitsgruppe aus einem naturwissenschaftlichen Fach (Biochemie) verknüpft.
Es soll untersucht werden, ob bereits bei kindlichem Übergewicht ein Zusammenhang zwischen Adipositas mit atherogenem Serumprofil und endothelialer Dysfunktion besteht, der durch gezielte Intervention positiv beeinflusst werden kann (TP 1). In einer klinischen Studie soll untersucht werden, ob eine chronische inflammatorische Aktivierung im Fettgewebe durch körperliche Aktivität und medikamentöse Interventionen reversibel ist und ob Adipozyten oder Immunzellen im Fettgewebe die entscheidende Rolle bei diesem Prozess spielen (TP 2). Außerdem sollen biologische Unterschiede zwischen viszeralem und subkutanem Fettgewebe in klinischen und tierexperimentellen Studien und im Zusammenhang mit der individuellen Endothelfunktion beim Menschen untersucht werden (TP 3). In einem in-vitro-Ansatz soll geprüft werden, ob Adipozyten über freie Fettsäuren und Adipokine direkt die Endothelfunktion beeinflussen (TP 4). Dabei sollen auch neue atherogene Moleküle identifiziert werden. In einem molekular ausgerichteten Projekt sollen an Zellmodellen direkte Wechselwirkungen der Signaltransduktionswege von Adipokinen, insbesondere Adiponektin, und Insulin untersucht werden. Die Fokussierung liegt auf Mechanismen, die eine Relevanz für das Endothel haben (TP 5).
Teilprojekt:
Bei Übergewicht kommt es zur Hyperplasie und Hypertrophie des Fettgewebes, die mit einer qualitativen und quantitativen Änderung der sekretorischen Funktion der Adipozyten assoziiert sind. Bisher ist jedoch nicht umfassend untersucht, inwieweit fettzellsezernierte Faktoren auch die endotheliale Funktion beeinflussen und hierüber potenziell zur Häufung vaskulärer Störungen bei Adipositas und Glukosestoffwechselstörungen beitragen. Im beantragten Forschungsprojekt ist unter Einbeziehung von Kokulturexperimenten mit humanen Endothelzellen und humanen Adipozytenunterständen vorgesehen, in vitro a) zu untersuchen, an welchen Endpunkten ein Crosstalk zwischen reifen primären humanen Adipozyten und Endothelzellen besteht, b) zu bestimmen, ob Adipositas, Diabetes mellitus und Lokalisation des Fettdepots diesen Crosstalk beeinflussen und c) den Einfluss die Insulinsensitivität modulierender Adipokine, Hormone und Medikamente auf Endothelzellen und diesen Crosstalk zu testen. Zusätzlich sollen d) neue Adipokine aus Adipozytenmedien isoliert, durch Größenausschlusschromatographie aufgereinigt, mittels Massenspektrometrie identifiziert und bezüglich ihres Einflusses auf endotheliale Endpunkte charakterisiert werden.
Koordinierende Einrichtung
- Universitätsklinikum Leipzig
Kooperationspartner mit Förderung
- Helmholtz Zentrum München
- Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München (Klinikum der Universität München)
- Universität Leipzig
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
- Universitätsklinikum Leipzig
